El sistema inmune contra el cáncer
El último gran reto de
la oncología consiste en lograr que el propio sistema inmune (estimulado por
fármacos) lleve la iniciativa en la lucha contra el cáncer y combata la
enfermedad. Esta ilusionante estrategia alterna resultados extraordinarios en
algunos pacientes (en melanoma avanzado hay casos en los que el tumor ha
llegado a desaparecer) con fracasos sonados en enfermos en los que simplemente
no funciona, lo que desconcierta a los investigadores. Distintos trabajos
publicados en Nature no
solo extienden la eficacia de este abordaje a nuevos tumores, como el cáncer de
vejiga metastásico, huérfano de avances en los últimos 30 años. Además,
explican por qué en unos enfermos es eficaz y en otros no, hasta el punto de
poder predecir que pacientes se beneficiarán de esta terapia.
En total, Nature presenta
cinco artículos sobre los últimos avances en inmunoterapia del cáncer, algo
poco usual en una publicación tan selectiva en la que entran en competencia
artículos no solo del ámbito de la medicina, sino de todas las disciplinas
científicas. “Desde luego, no es nada común este despliegue, no recuerdo nada
igual”, apunta satisfecho a este diario el catalán Antoni Ribas, un
referente mundial en inmunología tumoral y autor de uno de los trabajos.
Los tratamientos
basados en la quimioterapia siguen siendo la columna vertebral de la lucha
contra el cáncer. Tampoco hay que menospreciar los importantes éxitos
cosechados por la terapia personalizada basada en el perfil genético de los pacientes,
por ejemplo en cáncer de mama, una estrategia a la que aún le queda muchas
soluciones que aportar. Pero la inmunoterapia aspira a revolucionar (ya sea
complementando soluciones o aportando alternativas) el enfoque de la asistencia
en los próximos años.
Este novedoso abordaje
(y aún básicamente experimental, en España se
aprobó el primer fármaco de este tipo en 2013) no destruye las células tumorales como los
antineoplásicos convencionales. Tampoco interrumpe sus mecanismos moleculares
para vencerlas como los tratamientos personalizados. Su mecanismo de acción es
mucho más sutil. Ataca a las estratagemas que emplean las células tumorales
para confundir y esquivar al sistema inmune. Tres de los artículos publicados
por Natureanalizan la estrategia que parece más prometedora
y que tiene que ver con la anulación de unos receptores de los linfocitos T,
las células clave del sistema inmune.
En primera línea de
combate contra el tumor están los linfocitos T, y en su superficie, una
molécula de nombre amenazante: muerte celular programada (programmed cell death 1, PD-1). Esta proteína es la
encargada de identificar las células sanas del cuerpo para no atacarlas.
Algunas células tumorales se esconden de los linfocitos ya que cuentan en su
superficie con una proteína, el PD-L1, que bloquea el PD-1, dejan ciegos a los
linfocitos y permiten pasar inadvertidas a las células neoplásicas, que siguen
creciendo sin oposición.
Estos mecanismos de
comunicación entre moléculas están en la base del equilibrio inmunológico.
Sirven para que los linfocitos no se vuelvan locos y ataquen a células
equivocadas (lo que sucede en las enfermedades autoinmunes). En teoría, el
PD-L1 es la contraseña que emplean las células para indicar a los linfocitos
que no son cancerígenas. El problema surge cuando las células tumorales se
disfrazan de células sanas bajo el camuflaje de las proteínas PD-L1. Los
linfocitos se confunden, frenan la respuesta inmune y el tumor se desboca.
Los tres artículos
describen y aportan respuestas a estos juegos de despiste que emplean los
tumores. Por un lado destacan cómo impidiendo el mecanismo de camuflaje, se
pueden obtener grandes resultados. Es el caso del trabajo liderado por Thomas
Powles, de la Universidad Queen Mary de Londres, en el
que muestra cómo un anticuerpo en desarrollo por Roche (el MPDL3280A), que
bloquea la PD-L1, ha conseguido en un grupo de pacientes seleccionados con
cáncer de vejiga metastásico una reducción del tamaño de los tumores en el 43%
de los enfermos. El medicamento se probó en un ensayo fase I (seguridad y
eficacia) en enfermos de 20 hospitales, entre ellos el Vall d'Hebron de Barcelona.
"La inmunoterapia proporciona una alternativa en cánceres con poca
alternativa de tratamiento", explica Josep Tabernero, director del
Instituto de Oncología del centro. "Cada nuevo resultado que conseguimos
con estas nuevas estrategias demuestra que funcionan y consolidan la
inmunoterapia como una firme
terapéutica",
añade.
Cada nuevo resultado que conseguimos con estas nuevas estrategias
demuestra que funcionan y consolidan la inmunoterapia como una firme opción
terapéutica
Con otro fármaco
(pembrolizumab, Keytruda por su nombre comercial, desarrollado por Merck) el
grupo de Antoni Ribas, de la Universidad de California Los
Angeles (UCLA) también ha conseguido quitar el disfraz de las células
tumorales y permitir que los linfocitos las ataquen. En su caso, ha conseguido
que la neoplasia remita en el 38% de un grupo de 46 enfermos con metástasis de
melanoma. Antes, se había demostrado que este enfoque había funcionado en
algunos tumores de pulmón y riñón, y algo menos de cabeza y cuello.
Pero tan importante
como describir lo que sucede es explicar por qué en unos pacientes la
enfermedad remite y en otros no. E incluso ser capaz de determinar la respuesta
a la terapia por adelantado. Esto es lo que han descrito Ribas, con Keytruda, y un
tercer estudio, de varios centros, liderado por la Escuela de Medicina de Yale, que se
centra en la molécula en desarrollo por Roche. Ambos han llegado por vías
distintas a conclusiones similares. Para que exista respuesta inmune y funcione
el fármaco deben de haberse movilizado los linfocitos en número suficiente.
Puede parecer una obviedad, pero no siempre existe una respuesta inmune
adecuada que potenciar con fármacos. Y para saber si las defensas son capaces
de reaccionar con la ayuda de los medicamentos, hay que buscar determinados
biomarcadores inmunológicos en el tejido neoplásico (no solo la expresión de
PD-L1 o PD-1, también otras moléculas como CD8 o CTLA4), un detalle que aún no
se había descrito.
Para
comprobar que la tesis era la correcta, el grupo de Ribas pidió muestras de
enfermos con melanoma tratados con Keytruda a compañeros del hospital Gustave Roussy de París. Aplicaron a las biopsias un
modelo predictivo elaborado con sus hallazgos (los marcadores) destinado a
pronosticar a qué pacientes les resultaría útil la terapia con este fármaco. De
los 15 enfermos analizados, acertaron el resultado en 13.
Estos resultados no solo permitirán seleccionar con criterios
objetivos a los pacientes que se beneficiarán de la terapia, lo que servirá
para mejorar la calidad de vida y supervivencia de estos enfermos. También
invitan a buscar fórmulas para conseguir activar en el resto de enfermos la
presencia de linfocitos en los tumores y poder así despertar su actividad con
fármacos. “Observamos que en algunos casos donde no había respuesta no había
linfocitos o no estaban presentes en número suficiente, una solución podría
consistir en provocar la inflamación de la zona afectada y atraer así las
células del sistema inmune”, comenta Ribas. Tomado de la ZONA LUZ CITY
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